Cos’è il ringiovanimento?

Nella sezione precedente, abbiamo visto che l’invecchiamento è un processo di accumulazione di danni, e che le patologie legate all’età sono il risultato dell’accumularsi di tali danni. La domanda a questo punto è: quali sono questi danni, e come si pone la scienza davanti a questo problema?

Approcci tradizionali

Cominciamo dalla seconda domanda. Fino a tempi relativamente recenti, gli approcci storici al problema sono stati solo due: quello geriatrico e quello gerontologico.

La medicina geriatrica si occupa delle conseguenze dei danni causati dal metabolismo anziché dei danni stessi. Ciò significa che i danni che già si sono accumulati resteranno esattamente dove si trovano, e giacché nulla impedisce ad ulteriori danni di accumularsi e causare altri problemi, la situazione finirà con l’andare di male in peggio. Ad esempio, se un anziano ha la pressione alta, l’approccio geriatrico non è quello di curare le cause a monte della pressione alta, ma di somministrare terapie (generalmente pillole) che abbiano l’effetto di abbassare la pressione. Visto che tali terapie lavorano sui sintomi ma non sulle cause, vanno seguite vita natural durante e il loro effetto termina qualora vengano interrotte. Ci vuol poco ad accorgersi che tentare di attaccare l’invecchiamento con questo approccio equivale a voler spalare l’acqua con un forcone. (A voler essere pignoli, è più come voler spalare una cascata con un forcone.)

La gerontologia, invece, si concentra su un approccio completamente preventivo: l’idea è quella di “armeggiare” con il metabolismo nel tentativo di impedirgli di causare danni, o almeno di rallentare il ritmo a cui tali danni vengono creati. In principio, l’idea è stupenda, e se funzionasse porterebbe alla cura effettiva dei mali legati all’età, anziché al semplice gestirli alla meno peggio, ma c’è un problema. Il metabolismo è troppo complicato per sperare di modificarlo così tanto da impedirgli di far danno senza però causare seccanti effetti collaterali – piccolezze, tipo la morte.

Mappa del metabolismo umano
Sembrerebbe la mappa di Hyrule nei giochi di Zelda, ma invece è la mappa del metabolismo umano, presa da Medicalxpress.com.

La terza opzione

Un terzo approccio è stato proposto a inizio millennio da Aubrey de Grey, un biogerontologo britannico che ha fatto della cura dell’invecchiamento la propria ragione di vita. Ricordate la stanza incasinata dell’articolo precedente? In quell’esempio, l’equivalente dell’approccio geriatrico sarebbe convivere con il disordine alla meno peggio, mentre quello gerontologico sarebbe cercare di usare la stanza senza mai creare disordine; nessuno di questi due metodi ha grandi speranze di funzionare, ma c’è un altro modo molto semplice di impedire che la nostra stanza diventi uno sfacelo: manutenzione periodica. Ben prima che la stanza diventi troppo sporca o disordinata, ci si arma di scopa, mocio, detersivi e olio di gomito, e le si dà una bella ripulita. La stanza ritornerà al suo antico splendore, e più spesso la si pulirà, più semplice sarà pulirla; inoltre, utilizzare la stanza sarà più pratico che se la si pulisse solo raramente. Lo stesso vale per l’esempio delle automobili: esistono automobili d’epoca vecchie di cent’anni, sebbene fossero state progettate per durare una quindicina d’anni al massimo. Il motivo per cui funzionano ancora è che qualcuno ci ha fatto su un serio lavoro di manutenzione periodica.

Dunque, l’idea alla base del terzo approccio, come avrete intuito da voi, è che così come si può ripulire una stanza prima che si trasformi in Jumanji e si può riparare una macchina prima che esali l’ultimo gas di scarico, si potrebbe riparare il corpo umano prima che sia troppo tardi. Anziché concentrarci sui sintomi o tentare di impedire al metabolismo di fare danni, potremmo lasciare che li faccia, e limitarci a ripararli periodicamente per impedire che raggiungano la soglia critica. Se questo approccio funzionasse, potremmo essere in grado di raggiungere uno stato di cosiddetta senescenza trascurabile, o in inglese, negligible senescence. Questa caratteristica, propria solo di poche specie animali, fa sì che i membri delle specie in questione non mostrino alcun segno apprezzabile di invecchiamento: il loro stato di salute non dipende dall’età. Non sperimentano alcun declino funzionale, la loro capacità riproduttiva rimane invariata negli anni (evvai!), e le loro probabilità di morire non aumentano col passare del tempo. Fortunelli, eh?

Questo terzo approccio, spesso detto “manutentivo”, è stato introdotto da de Grey sotto il nome di SENS, acronimo che sta per Strategies for Engineered Negligible Senescence, o con qualche orribile acrobazia linguistica, Strategie per l’Ingegnerizzazione della Senescenza Trascurabile. Il nome deriva dal fatto che un individuo che si sottoponesse a SENS non verrebbe “curato” dai processi che causano il suo invecchiamento; l’invecchiamento continuerebbe come al solito, ma i danni da esso causati verrebbero periodicamente riparati, di fatto ringiovanendo il paziente in questione. La senescenza (cioè l’invecchiamento) del paziente sarebbe sempre mantenuta a livelli trascurabili – idealmente attorno ai 25 anni d’età. In altre parole, si potrebbero avere 90 anni cronologicamente parlando, ma 25 in senso biologico. È per questa ragione che si parla di ringiovanimento o terapie (o biotecnologie) ringiovanenti: il loro effetto sarebbe quello di ringiovanire periodicamente il corpo. Come vedremo alla fine di questo articolo, l’approccio manutentivo è stato riproposto in forma leggermente diversa da altri in tempi più recenti, nell’articolo Hallmarks of Aging pubblicato su Cell nel 2013. Alla fine di questa pagina trovate un po’ di storia su SENS e la Fondazione di Ricerca SENS; per il momento, concentriamoci sui dettagli tecnici.

Ora possiamo passare alla prima domanda che ci siamo posti all’inizio: quali sono questi famosi danni di cui abbiamo tanto parlato, e com’è che SENS, o in generale l’approccio manutentivo, si propone di ripararli? (NOTA: tutti i video esplicativi qui sotto sono stati realizzati da SENS stessa, e sono tutti in inglese. Per comodità di chi l’inglese non lo capisce, c’è un video unico sullo stesso argomento, ad opera di Marcello ed Emanuele Ascani, che ringrazio.)

Le terribili sette e relative soluzioni

SENS classifica i vari danni causati dal metabolismo in sette categorie. Queste categorie possono annoverare diversi sottotipi di danno, ma la buona notizia è che gli interventi necessari a riparare diversi sottotipi sarebbero sostanzialmente sempre gli stessi, diversi tra di loro solo in qualche dettaglio. Quella che segue è una descrizione terra-terra delle sette categorie e delle tipologie di intervento che SENS propone come soluzioni.

>> Introduzione a SENS su sens.org >> >> Introduzione a SENS su Fight Aging! >>

MitoSENS: Ovviare alle mutazioni mitocondriali

I mitocondri sono degli organuli situati all’interno delle nostre cellule. Il loro compito è sostanzialmente produrre l’energia che fa funzionare le cellule stesse. Per ragioni che vanno al di là dello scopo di questa trattazione, i mitocondri possiedono il proprio DNA, distinto da quello contenuto all’interno del nucleo cellulare. A causa del bombardamento di radicali liberi cui è sottoposto, il DNA mitocondriale è soggetto a mutazioni che inficiano l’efficienza dei mitocondri, e quel che è peggio è che una cellula sopraffatta da mitocondri mutanti diviene tossica per le altre cellule.

La soluzione a questo problema potrebbe essere la cosiddetta espressione allotopica, che in due parole consisterebbe nel creare delle “copie di sicurezza” dei geni mitocondriali all’interno del nucleo della cellula, che è assai meglio protetto contro il bombardamento operato dai radicali liberi. Questo processo avviene di per sé in natura (tant’è che alcuni geni mitocondriali sono migrati nel nucleo durante la nostra evoluzione), e nel 2016 la Fondazione SENS è riuscita a conseguire l’espressione allotopica di altri due geni mitocondriali in laboratorio.

>> MitoSENS su sens.org >> >> Mutazioni mitocondriali su Fight Aging! >>

LysoSENS: Eliminare gli scarti intracellulari

Un altro tipo di organuli presenti nelle cellule sono i cosiddetti lisosomi, il cui compito è quello di riciclare tutti quei prodotti di scarto generati dalla cellula stessa durante il suo funzionamento. Sfortunatamente, non tutti gli scarti che la cellula produce sono “digeribili” dai lisosomi; ciò di cui un lisosoma non riesce a sbarazzarsi tende ad accumularsi al suo interno, influenzandone negativamente il funzionamento (può addirittura esplodere, potete immaginare con quanta gioia della povera cellula), portando in tarda età a tutta una serie di patologie, tra cui la degenerazione maculare e malattie cardiovascolari.

Il rimedio proposto da SENS consiste nel “potenziare” i lisosomi con l’ingegneria genetica: inserendo geni appropriati nel nostro genoma, si possono rendere i lisosomi in grado di creare enzimi capaci di digerire quegli scarti che al momento non sono digeribili. SENS ha ottenuto qualche successo in laboratorio in questo senso, e su questa pagina trovate link ad articoli scientifici sull’argomento.

>> LysoSENS su sens.org >> >> Declino dei lisosomi su Fight Aging! >>

AmyloSENS: Eliminare gli scarti extracellulari

Gli scarti extracellulari sono essenzialmente proteine malformate che tendono ad attaccarsi l’un l’altra e ad accumularsi tra le cellule. Il risultato di questo processo è una sorta di rete appiccicosa “strangolacellule”, che impedisce al tessuto in cui si trova di funzionare correttamente. La maggior parte di queste proteine sono le cosiddette amiloidi, e il loro accumulo è alla radice di tutta una gamma di patologie dell’età avanzata, tra cui il famigerato morbo di Alzheimer.

La soluzione a questo problema potrebbe essere ottenuta potenziando il processo di fagocitosi – o, per la serie “parla come magni”, addestrando il sistema immunitario a riconoscere ed eliminare gli scarti extracellulari tramite vaccinazione.

>> AmyloSENS su sens.org >> >> Amiloidi su Fight Aging! >>

RepleniSENS: Staminali contro carenza e atrofia cellulare

Le nostre cellule non sono immortali: hanno una vita limitata, che si accorcia sempre di più via via che si dividono per riprodursi. Il motivo per cui non cadiamo a pezzi per mancanza di cellule dopo pochi anni di vita è che abbiamo una riserva di cosiddette cellule staminali, in grado di riprodursi senza limiti. Il problema è che, anche se le cellule staminali possono riprodursi quanto gli pare e specializzarsi in tipi di cellule specifici, il pool di cellule staminali che abbiamo a disposizione tende ad esaurirsi. Il risultato è che, in tarda età, il corpo non riesce più a far fronte alla carenza di cellule in una moltitudine di tessuti, dando origine per esempio a patologie quali il morbo di Parkinson e la sarcopenia.

La risposta che SENS dà a questo problema è: reinfusione periodica di cellule staminali per sopperire alla mancanza. Mentre la ricerca sulle staminali è assai più avanti rispetto a quella relativa alle altre problematiche qui esposte, SENS si occupa comunque di alcuni progetti di ricerca in questo campo.

>> RepleniSENS su sens.org >> >> Cellule staminali su Fight Aging! >>

ApoptoSENS: Combattere la senescenza cellulare

La senescenza cellulare è un fenomeno per il quale una cellula non è più in grado di riprodursi, e anziché venire smaltita come dovrebbe, rimane dove si trova, secernendo sostanze tossiche per le altre cellule, stimolando così processi infiammatori e favorendo l’insorgenza di tumori. Sebbene le cellule senescenti abbiano un ruolo positivo in quantità limitata (ad esempio, contribuiscono alla rimarginazione delle ferite, e paradossalmente, svolgono un’azione anticancro, ripeto, se non sono troppe), in tarda età il loro numero diviene eccessivo e causa patologie. Un caso particolare, concernente il sistema immunitario, è quello dei linfociti T specializzati, che con l’età diventano troppi ed impediscono a nuovi linfociti T di specializzarsi contro nuovi agenti patogeni, compromettendo la funzionalità del sistema immunitario.

Se le cellule senescenti si rifiutano di morire, ça va sans dire che la soluzione è costringerle a tirare le cuoia lo stesso, inducendo in esse l’apoptosi (la cosiddetta “morte cellulare programmata”). L’apoptosi è un processo che occorre spontaneamente quando necessario, ma è possibile indurla tramite senolitici o geni suicida.

>> ApoptoSENS su sens.org >>

>> Cellule senescenti su Fight Aging! >>

>> Immunità adattativa su Fight Aging! >>

>> Immunità nativa su Fight Aging! >>

GlycoSENS: Spezzare i collegamenti extracellulari indesiderati

Un processo noto come glicazione, cioè la reazione dello zucchero presente nel sangue con alcuni tipi di proteine, risulta nella creazione di collegamenti extracellulari (AGE, o advanced glycation end-products, prodotti di glicazione avanzata) che causano la perdita di elasticità dei tessuti; un esempio di problema che può insorgere come conseguenza di questo processo è l’irrigidimento delle arterie in età avanzata, il che comporta la possibilità di infarti.

Per risolvere questo problema, occorre individuare e fare ricorso a molecole in grado di spezzare questi collegamenti extracellulari. SENS ha contribuito alla pubblicazione di diversi articoli su questo genere di ricerca, oltre a collaborare a vari progetti specifici.

>> GlycoSENS su sens.org >> >> Collegamenti extracellulari su Fight Aging! >>

OncoSENS: L’estrema difesa contro il cancro

Al termine dei cromosomi, all’interno del nucleo cellulare, si trovano i telomeri, dei “pezzi” di DNA che impediscono al cromosoma di deteriorarsi. Durante la normale replicazione cellulare, i telomeri dei cromosomi si accorciano, finché diventano troppo corti e la cellula non è più in grado di riprodursi. Le cellule staminali hanno accesso all’enzima telomerasi, che permette loro di ricostruire i propri telomeri, ma questo enzima non dovrebbe essere accessibile ad altre cellule. Mutazioni oncogeniche al DNA cellulare possono trasformare normali cellule in cellule tumorali in grado di accedere alla telomerasi e riprodursi così all’infinito, dando vita al cancro. Pochi tipi di cancro fanno uso di un meccanismo diverso e poco noto, e non si avvalgono della telomerasi; ci si riferisce a questo meccanismo come ALT (alternative lengthening of telomeres, o allungamento dei telomeri alternativo, appunto perché i telomeri delle cellule vengono riallungati senza ricorrere alla telomerasi).

La soluzione a questo problema potrebbe essere WILT, ovvero Whole-body Interdiction of Lengthening of Telomeres (in italiano sarebbe qualcosa come interdizione del prolungamento dei telomeri in tutto il corpo). WILT richiederebbe l’eliminazione del gene per la codifica della telomerasi (e di qualunque gene permetta ai cancri ALT di sopravvivere) in tutto il corpo, eliminando una condizione essenziale per la sopravvivenza del cancro. Tuttavia, dal momento che ciò impedirebbe anche alle cellule staminali di prolungare i propri telomeri e dunque causerebbe carenza cellulare in tutto il corpo, bisognerebbe ovviare rifornendo periodicamente l’organismo di cellule staminali con telomeri sufficientemente lunghi (dunque un intervento del tipo RepleniSENS). Aubrey de Grey stesso ha ribadito più volte che WILT è una soluzione rischiosa ed estrema, a cui SENS sta lavorando solo come piano di riserva, nella malaugurata ipotesi che altri promettenti approcci alternativi, come l’immunoterapia, dovessero rivelarsi dei vicoli ciechi. WILT viene anche chiamato OncoSENS.

>> OncoSENS su sens.org >> >> Mutazioni al DNA nucleare su Fight Aging! >>

Note importanti

Quindi, questo è tutto? No, non esattamente. Ci sono alcune considerazioni da tenere a mente.

  • Nessuna terapia è perfetta. Quand’anche implementassimo tutte e sette le componenti di SENS, non ci possiamo aspettare che tutte e sette riparino perfettamente ciò che dovrebbero riparare. In modo particolare, le primissime versioni di queste terapie saranno piuttosto primitive e funzioneranno solo in parte. Ma non è il caso di disperarsi, perché ciò sarà più che sufficiente, a patto che versioni successive delle terapie siano sempre più raffinate. Per metterla in termini semplici, supponiamo che la versione 1.0 di SENS sia in grado di ringiovanire un settantenne di 20 anni soltanto. Costui avrà 70 anni cronologicamente parlando, ma cinquanta biologicamente. È già qualcosa, anche se non tanto allettante quanto avere di nuovo 25 anni, biologicamente parlando. Ora, 20 anni più tardi, il nostro ipotetico paziente avrà 90 anni cronologici, ma 70 biologici. Se nel frattempo è stata sviluppata una versione 2.0 di SENS che ringiovanisce di 30 anni, il paziente si potrà sottoporre nuovamente alla terapia, e questa volta avrà 90 anni cronologici ma 40 biologici, e così via. Occorreranno dunque un paio di “versioni” delle terapie che siano sempre più efficaci e capaci di riparare danni più complessi per raggiungere la cosiddetta LEV (longevity escape velocity, letteralmente “velocità di fuga della longevità”, o come a me piace chiamarla in breve, longevità di fuga), cioè il momento in cui l’aspettativa di vita aumenterà più in fretta di quanto il tempo passi – cioè, ad esempio, per ogni anno che passa si aggiungono due anni all’aspettativa di vita media. Al momento, per ogni anno che passa, si aggiunge molto meno di un anno.

    (Se vi preoccupa come queste terapie verrebbero somministrate, potete provare a dare un’occhiata a questo articolo.)

  • Le categorie potrebbero essere più di sette. Al di là di diverse categorizzazioni e disaccordi sulla possibilità che processi già noti contribuiscano all’invecchiamento, c’è la possibilità che altri tipi di danni finora sconosciuti possano causare patologie legate all’età. Negli ultimi 30 non se ne sono scoperti di nuovi, il che è buon segno, ma potrebbe darsi che esista, ad esempio, un’ottava categoria di danni che si accumulano così lentamente da non causare nessun tipo di problema prima di 150 anni. Non lo sappiamo, perché nessuno è mai vissuto così a lungo finora, ma è quantomeno possibile. Quindi, anche se riparassimo completamente i danni delle sette categorie note, ci potrebbero comunque essere altri problemi inaspettati da sistemare più avanti. Ad ogni modo, è meglio non fasciarci la testa prima di averla rotta, e sistemare i problemi che già conosciamo; affronteremo eventuali nuovi problemi se e quando si presenteranno (anche perché, fintanto che sono sconosciuti e ipotetici, non ci sono molte alternative).
  • La ricerca non va tanto svelta quanto potrebbe. Per molti, l’idea di curare l’invecchiamento è ancora una fantasia impossibile o indesiderabile, e il risultato è che i finanziamenti (sebbene siano aumentati parecchio ultimamente, rispetto al passato) non sono sufficienti. Se fossero adeguati, potremmo sperare di vedere le prime terapie entro una trentina d’anni nella peggiore delle ipotesi. Per ottenere più finanziamenti, sia pubblici che privati, occorre che l’argomento diventi di dominio pubblico, che i benefici della fine dell’invecchiamento siano spiegati per filo e per segno, e che le preoccupazioni e le obiezioni degli incerti trovino risposta. Questa è la ragione per cui mi sono unito al coro dei sostenitori e ho creato questo sito.

Questa (mica tanto) breve panoramica su SENS è alquanto semplificata; se siete biologi o esperti del settore, potreste aver digrignato i denti e storto il naso più di una volta. Per una trattazione accurata consiglio senza dubbio di leggere il libro La Fine dell’Invecchiamento di Aubrey de Grey, o se preferite la versione originale inglese, Ending Aging. Inoltre, potete rivolgere le vostre domande tecniche direttamente ad Aubrey de Grey stesso; so per esperienza personale che risponde presto e volentieri. (Non in italiano, però.)

È importante notare che alcuni esperti non sono completamente d’accordo sulla categorizzazione di SENS; l’esempio più importante, che ciononostante funge da conferma della validità scientifica dell’idea alla base di SENS, è la classificazione dell’oramai arcinoto articolo Hallmarks of Aging di cui parlavo prima, pubblicato sulla prestigiosa rivista Cell nel 2013 e pubblicamente accessibile a tutti. Come un mio amico suole dire, Hallmarks è in pratica “SENS pompato di steroidi”, perché include (riorganizzandola diversamente) la categorizzazione di SENS più un paio di altri fattori, per un totale di nove categorie anziché sette, per ognuna delle quali gli autori dell’articolo (tra cui nientepopodimeno che Maria Blasco) suggeriscono possibili interventi. Potete leggere una trattazione introduttiva di Hallmarks in questo articolo. Se la categorizzazione di Hallmarks sia più corretta di quella di SENS o no non è ancora certo al 100%, ma quello che importa è che gli scienziati del settore si stanno finalmente riunendo sotto un unico vessillo per dichiarare guerra totale all’invecchiamento. SENS è un ottimo modello per spiegare la situazione, ma per restare il più neutrale possibile, su questo sito userò sempre il termine “ringiovanimento” o simili. (Mi rendo conto che “ringiovanimento” è un termine più astratto dell’inglese “rejuvenation”, ma per amor di brevità lo userò molto spesso, per risparmiarmi di scrivere “biotecnologie ringiovanenti” ovunque.)

Un po’ di storia su SENS

Il passato di SENS è un po’ turbolento, nel senso che da quando l’idea è stata introdotta nel tardo 2000, è sempre stata molto controversa. All’inizio, l’idea di poter riparare i danni causati dall’invecchiamento pareva un’oltraggiosa sciocchezza, tant’è che le reazioni iniziali a SENS furono perplessità e scetticismo laddove non erano derisione e aperta ostilità. A ciò ha senz’altro contribuito il fatto che Aubrey de Grey – il cuore pulsante di SENS, che checché ne dica la Wikipedia italiana non è un biochimico ma un biogerontologo – era originariamente un informatico che ha cambiato carriera quando, con suo sommo orrore, ha scoperto che di curare l’invecchiamento sembrava non fregargliene niente a nessuno. Dopo aver studiato duramente per conto proprio per anni e partecipato a conferenze su conferenze, ha pubblicato un libro sulla teoria dell’invecchiamento mitocondriale, per il quale l’Università di Cambridge gli ha conferito un dottorato.

Mentre oggi SENS è sempre più popolare, e la Fondazione collabora con numerose università e istituti di ricerca su una vastissima gamma di progetti – basti nominare il Buck Institute for Research on Aging, con cui SENS collabora ad esempio su un progetto sulla neurodegenerazione e uno sulla senescenza cellulare – il suo passato è stato molto più burrascoso. Nel 2005, la rivista MIT Technology Review lanciò la cosiddetta SENS Challenge, in cui invitava gruppi di ricercatori a scrivere un articolo per dimostrare che “SENS è talmente sbagliato che non vale neppure la pena di parlarne”, ed offrì ben 10.000 dollari in premio a chi vi fosse riuscito. La Methuselah Foundation – un’organizzazione co-fondata da de Grey da cui poi nacque SENS – mise in palio altri 10.000 dollari, tanto erano sicuri di quello che dicevano. Dei vari articoli sottoposti allo scrutinio di un gruppo imparziale di giudici esperti del settore, solo tre vennero giudicati pertinenti, e di questi tre, nessuno (nessuno) vinse il premio. Il verdetto unanime dei giudici fu che nessuno degli articoli in questione riusciva a dimostrare quanto si proponeva, e che taluni avevano addirittura “troppa fretta di passare agli insulti”; in particolare, uno dei giudici commentò: “I have no confidence that they understand engineering, and some of their criticisms are poor criticisms of a legitimate engineering process.” (“Non sono per nulla convinto che [gli autori della critica a SENS] comprendano l’ingegneria, e alcune delle loro sono mediocri critiche ad un approccio ingegneristico del tutto legittimo.” Si noti che, sebbene sia applicato alla biologia, SENS è a tutti gli effetti un approccio ingegneristico al problema dell’invecchiamento.) È d’obbligo far notare che i giudici dissero anche che i sostenitori di SENS non erano in ogni caso riusciti a persuadere i giudici stessi che SENS avrebbe mai funzionato, e dunque il verdetto finale fu sostanzialmente “staremo a vedere”. Mi preme puntualizzare che ciò succedeva oltre dieci anni or sono, durante i quali l’evidenza in favore di SENS non ha fatto altro che accumularsi. Se volete saperne di più, consiglio questa pagina su SENS e quest’altra su de Grey. Lo stato di SENS nel 2017 è discusso su questa pagina.

Prossimo articolo: Che altro si può fare? >>

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